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MK-8776 (SCH-900776)
Chk1高效选择性抑制剂
Background
SCH-900776是细胞周期检查点激酶1（Chk1）、Chk2和Cdk3的高效选择性抑制剂，其IC50值分别为3 nM、1.5 M和0.16 M。
Chk是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，能够感知DNA损伤信号并暂停DNA复制，其也在DNA抗代谢物暴露期间维持复制叉的活力中起重要作用。
体外实验：SCH-900776以剂量依赖的方式抑制Chk1 pS296自磷酸化的积累。SCH-900776处理增殖中的WS1细胞发现Chk1 pS345迅速的剂量依赖性积累，表明正常细胞的循环群诱导Chk1 pS345以应答SCH-900776的抑制，作为无效循环的一部分 [1]。
体内试验：相较于gemcitabine或SCH-900776单独给药，gemcitabine处理BALB/c小鼠后按8 mg/kg的剂量给予SCH-900776能显著诱导增强的肿瘤药效和消退反应[1]。
文献引用
1. Molkentine JM, Molkentine DP, et al. "Targeting DNA damage response in head and neck cancers through abrogation of cell cycle checkpoints." Int J Radiat Biol. 2020;1–8. PMID:32073931
2. N. Sanjib Banerjee, Dianne Moore, et al. "Targeting DNA Damage Response as a Strategy to Treat HPV Infections." Int. J. Mol. Sci. 2019, 20(21), 5455.
3. Bourgeois A, Bonnet S, et al. "Inhibition of CHK 1 (Checkpoint Kinase 1) Elicits Therapeutic Effects in Pulmonary Arterial Hypertension." Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019 Aug;39(8):1667-1681. PMID:31092016
Chemical Properties
| Storage | Store at -20°C |
| M.Wt | 376.25 |
| Cas No. | 891494-63-6 |
| Formula | C15H18BrN7 |
| Solubility | insoluble in H2O; insoluble in EtOH; ≥18.8 mg/mL in DMSO |
| Chemical Name | (R)-6-bromo-3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-(piperidin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine |
| SDF | Download SDF |
| Canonical SMILES | BrC(C([C@@H]1CCCNC1)=N2)=C(N)N3C2=C(C4=CN(C)N=C4)C=N3 |
| 运输条件 | 蓝冰运输或根据您的需求运输。 |
| 一般建议 | 为了使其更好的溶解，请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异，仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限，请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。 |
试验操作
| 细胞实验 [1]: | |
细胞系 | U2OS细胞 |
溶解方法 | 该化合物在DMSO中的溶解度大于18.8 mg/mL。若获取更高浓度的溶液，可在37℃下孵育10分钟，随后在超声波浴中摇匀。-20℃以下可储存数月。 |
反应条件 | 2h |
应用 | 在U2OS细胞中，在羟基脲暴露24小时后，SCH 900776以剂量依赖性方式损伤DNA复制能力。从羟基脲封闭释放后，SCH 900776增加细胞凋亡至少48小时。 |
| 动物实验 [1]: | |
动物模型 | A2780异种移植的BALB/c小鼠 |
给药剂量 | 4-32 mg/kg |
应用 | SCH-900776（8 mg/kg）增强肿瘤药效学和回归反应。SCH 900776（16和32 mg/kg）诱导肿瘤反应的增加。 |
注意事项 | 由于实验环境的不同，实际溶解度可能与理论值略有不同，请测试室内所有化合物的溶解度。 |
References: [1] Guzi T J, Paruch K, Dwyer M P, et al. Targeting the replication checkpoint using SCH 900776, a potent and functionally selective CHK1 inhibitor identified via high content screening[J]. Molecular cancer therapeutics, 2011, 10(4): 591-602. | |
生物活性
| Description | SCH-900776是Chk1的选择性抑制剂，其IC50值为3 nM。 | |||||
| 靶点 | Chk1 | CDK2 | Chk2 | |||
| IC50 | 3 nM | 0.16 μM | 1.5 μM | |||
化学结构
