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Semagacestat (LY450139)
γ分泌酶抑制剂
Background
Semagacestat (LY450139)是一种氮杂类γ-分泌酶抑制剂，目前用于治疗阿尔兹海默病（AD）的研究。Semagacestat可以减慢人体和动物模型（包括小鼠，比格犬和豚鼠）中β淀粉样蛋白（Aβ）的形成速率。Aβ是AD患者脑中神经炎斑的重要组成部分。据报道，在过表达突变型人淀粉样前体蛋白V717F的转基因小鼠（PDAPP小鼠）中，Semagacestat减慢Aβ在脑中的积累。在AD患者中，Semagacestat剂量依赖地减少老年斑。
Chemical Properties
| Physical Appearance | A solid |
| Storage | Store at -20°C |
| M.Wt | 361.44 |
| Cas No. | 425386-60-3 |
| Formula | C19H27N3O4 |
| Synonyms | LY-450139, LY 450139,Semagacestat |
| Solubility | insoluble in H2O; ≥18.05 mg/mL in DMSO; ≥40.3 mg/mL in EtOH with ultrasonic |
| Chemical Name | (2S)-2-hydroxy-3-methyl-N-[(2S)-1-[[(5S)-3-methyl-4-oxo-2,5-dihydro-1H-3-benzazepin-5-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]butanamide |
| SDF | Download SDF |
| Canonical SMILES | CC(C)C(C(=O)NC(C)C(=O)NC1C2=CC=CC=C2CCN(C1=O)C)O |
| 运输条件 | 蓝冰运输或根据您的需求运输。 |
| 一般建议 | 为了使其更好的溶解，请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异，仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限，请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。 |
试验操作
| 细胞实验： | |
细胞系 | 稳定过表达人野生型APP695的H4人类神经胶质瘤细胞 |
溶解方法 | 在DMSO中的溶解度>10 mM。为了获得更高的浓度，可以将离心管在37℃加热10分钟和/或在超声波浴中震荡一段时间。原液可以在-20℃以下储存几个月。 |
反应条件 | 10 μM；24 h |
应用 | 在稳定过表达人野生型APP的H4细胞中，LY450139减少96孔板培养介质中Aβ42、Aβ40和Aβ38的分泌，增加细胞裂解物中β-CTF的水平，尽管在高浓度时这种增加被意外地减弱。LY450139对β-CTF的双重作用在6孔板培养细胞的Western印迹分析（WB）中得到了证实，WB实验用到两个识别Aβ N端域的抗体，82E1和6E10。 |
| 动物实验： | |
动物模型 | 雌性Tg2576小鼠 |
剂量 | 3 mg/kg；口服给药 |
应用 | 为了确定LY450139诱导的β-CTF积累的位点，抗Aβ/β-CTF N端特异性抗体（82E1）的免疫荧光被用于Tg2576小鼠的海马切片。在三月龄的Tg2576小鼠中，LY450139以3 mg/kg的剂量给药8天，在最后一次给药后脑固定3小时。在这些区域的免疫荧光强度用同一脑片中CA3锥体层的强度进行标准化，与对照组相比，LY450139处理小鼠具有显著更高的相对免疫反应。 |
注意事项 | 请测试所有化合物在室内的溶解度，实际溶解度和理论值可能略有不同。这是由实验系统的误差引起的，属于正常现象。 |
References: [1] Mitani Y, Yarimizu J, Saita K, et al. Differential effects between γ-secretase inhibitors and modulators on cognitive function in amyloid precursor protein-transgenic and nontransgenic mice[J]. The Journal of Neuroscience, 2012, 32(6): 2037-2050. | |
生物活性
| 描述 | Semagacestat (LY450139)是一种γ-分泌酶抑制剂，作用于Aβ42、Aβ40和Aβ38，IC50值分别为10.9 nM、12.1 nM和12.0 nM，也抑制Notch信号通路，IC50值为14.1 nM。 | |||||
| 靶点 | Aβ42 | Aβ40 | Aβ38 | Notch | ||
| IC50 | 10.9 nM | 12.1 nM | 12.0 nM | 14.1 nM | ||
化学结构
